導讀：新版GMP對空調凈化的要求 很多制藥行業(yè)內人士從不同角度講了，對新版GMP出來以后都進行了深入的研究和關注，但是我們總統(tǒng)起來看，到底新版GMP對我們空調凈化提出什么樣的完整性的要求？完整起來看，這樣對我們掌握我們的專業(yè)和建立服務是有好處的。看到的這三條五項還不完整，應該把它整合起來看，新版GMP可以說對我們空氣凈化提出了的高要求，總的來講有至少13項要求。

新版GMP對空調凈化的要求

    *個要求，對凈化空調對級別、系統(tǒng)、氣流和監(jiān)測提出了比過去更高的要求，出現了以大于等于5μm為控制粒徑的4.8級的標準，大家聽過過有3級、4級，它提出4.8級的標準，對于5個μm的控制，這是從來沒有過的。它講到為了維持相應的潔凈度級別，要求無菌藥品生產的潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，這就說明空氣潔凈技術已成為貫穿GMP全篇的保障生產前過程無菌條件的核心，不是某一點，是全過程的無菌條件的核心，是對環(huán)境空氣進行全過程無菌控制的*條件。

    我講這是*條件，講錯了大家可以批評，怎么知道是*條件？翻一下就知道，GMP我們知道叫無菌，藥廠什么怕細菌？什么產細菌？一個是人，一個是物體的各種表面，幾十年以前就注明了兩種，現在還有第三種是空氣，這三個是我們菌的對象，要消滅菌就消滅這三種。人就是消毒、洗澡、穿潔凈服，戴手套，手不能裸手操作，要戴手套。物體專門有一章，物體表面細菌等各種各樣的東西都有，表面消毒變得低一點。空氣呢？空氣上沒有講別的，就講了空氣凈化。

    現在我們去看一看，打出一個表來，這一表羅列了空氣的消毒。從單區(qū)靜電開始，效率是哪來的？是廠家自報的，國家檢測中心監(jiān)測的、招標會上自己說的，是這幾個來源。那么單區(qū)靜電這樣一種東西，只有50%的效率，某些產品測試只有20%左右的效率。這個測試是奧運會期間制定的。

    等離子，只有66.7%的效率，有關專家說了，就通過了一個等離子的消毒產品，為什么？因為原理不明確，含什么的等離子？說不清楚，所以就不用了，這是消毒標準主編跟我說的，不是道聽途說。

    中藥熏蒸，不斷地熏，效果是68.2%。

    負離子消毒，咱們上汽地鐵車站就是負離子來消毒的，達到72.4%的效果，負離子消毒在電場、紫外、射線和水的撞擊下使空氣電離而產生，可吸附塵埃等變成重離離子而沉降，但是缺點是風一吹起來有二次揚塵，在空調系統(tǒng)中用處不大。

    納米光催化，達到了75%，這是廠家自報的，在招標會上，但是美國廠商說只有50%。根據我們的實驗結果，有的只有30%，甚至是負的，因為表面的灰塵都不起作用了，這東西不讓用了。

    甲醛熏，甲醛是很厲害的，但是甲醛致癌，在上一版消毒中已經禁止使用了，新版GMP更不會使用。

    紫外照，可以殺滅細菌，但是紫外照了以后有問題，它有可能把細菌照死或者照個半死，見了其他光以后又活了，活了以后不一樣了，變異了，更厲害了，什么抗生素都不起作用，所以現在發(fā)現大醫(yī)院里頭細菌很多，對藥的抗藥性也多了，所以紫外照不解決問題了。在消毒一章里提到紫外線，而且是第43條講，不得讓紫外線消毒代替化學消毒，這個提法歐盟跟我們是一模一樣的，我想我們也不會別出心裁。zui近有教授去美國訪問，也講了這個問題，他們說你們要修訂標準，千萬不能寫此紫外線，德國人去北京做報告也說了，不能在標準里面寫紫外線。

電子滅菌燈，物理方法，也是這樣的概念，效率不是太好。

    雙區(qū)靜電，某些產品有90%的效果，但是某些產品測試只有60%，但它有問題，電力極和集塵集分開。

    臭氧，91.8%，臭氧現在在新的衛(wèi)生規(guī)范里說了，有人的地方不能用，它到了什么樣的濃度才可以用？70%的濃度，所有這些東西，咱們剛才有同志介紹了，前不久在北京我們所召開了一次會議，中國醫(yī)藥設備工程協會召開的會議，因為我們所是一個專業(yè)委員會，來的各大市級醫(yī)院的，有出國考察過的，有參加過GMP編制的，有培訓的教師幾十位，談到了空調系統(tǒng)能不能用臭氧消毒，大家一致提出了共識，后來有一位同志去美國進修的，跟美國FDA的人學習，他給我介紹情況，我專門了，空調系統(tǒng)要不要加臭氧消毒？他很形象地把雙手一攤，你們?yōu)槭裁匆@樣多此一舉？從美國人來看，要凈化再加消毒，沒必要，這是老外的話，可能比咱們的話分量足一點。所以告訴大家這個共識，這用不著，要用風來稀釋它，因為空氣消毒已經過濾過了，如果系統(tǒng)新風過濾再加強，回流以后再加強就不用加了，空調系統(tǒng)像之前講的在風口之外了，沒有吸進去就沒有細菌繁殖。表面怎么樣？有細菌，表面細菌用化學試劑一擦就消毒了。還有今年5月在北京德國專家跟我們講了，進了細菌怎么辦？他說既然有細菌了，意思是在背面，5分鐘就死亡，當然就我看的情況5分鐘長一點，可能50分鐘、5小時死掉了，如果干風吹，沒有水、沒有營養(yǎng)，細菌不死才怪。所以對我們凈化來講，他會掉下來活著的是外行話，我們要把它滅死，為什么不在航空站上用、空間站上用？那樣的消毒辦法不合理。所以這些東西根據從美國以及學這個的GMP的人回來，講美國專家的意見，根據我們以前的意識和體會，只有真正做到了凈化，沒有別的方法。所以從GMP看不出來，GMP是把我們的空氣凈化當作了*的控制全過程無菌條件的手段，好事還是壞事？把你抬起來了，抬不好摔下來是壞事。

    高中效過濾器，接下來空氣凈化系統(tǒng)為什么？你看咱們高中效過濾器，它可以達到92-98%的效率，這個數值都一致通過，別講的方法都不是一致通過，要經過幾個小時的循環(huán)，還有除菌和除塵，有的是這樣的，有的是那樣的，又是除菌又是除塵，沒有什么副作用，效率比較高，是一次通過的。

    過濾器，物理阻隔，*，一次性，衛(wèi)生部消毒規(guī)范指出潔凈室空氣滅菌只用空氣凈化過濾方式，阻力大。從這看來，GMP把我們的技術當作技術，我們的空氣凈化可以承擔這個重任，你找不出第二個了。這是*個要求。

    第二個要求，對于無菌藥品，不但要求應根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區(qū)的級別，也就是要實現靜態(tài)級別，而且要求每一步生產操作都應達到適當的動態(tài)潔凈度標準，動態(tài)就是工作狀態(tài)，條件很復雜。尤其是動態(tài)標準，對潔凈空氣，動態(tài)和靜態(tài)還不一樣，更高了，所以潔凈空氣要求不一樣了，氣流均勻性要求不一樣了，人員的出入管理和來回出入等都提出了更高的要求，因為對我們提出要求來講，順便對這個問題提出了更高的要求，氣流方式要注意更好了，有的可能要成流了，還要控制了等等，所以第二個要求是關于動態(tài)要求。

    第三個要求，對高風險的操作區(qū)（如灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓶和敞口西林瓶區(qū)以及無菌裝配或連接操作的區(qū)域）的背景環(huán)境，提出了比過去高100倍的潔凈要求，如何實現是一大難題。我們現在提的不一樣。這高100倍不是鬧著玩的，現在我們不談對不對，有沒有道理也不談，談也無濟于事了，以前談過了，現在我們談的是怎么樣去zui少地投資、zui少的能量、zui簡單實現它，過了時間這個考驗再說。我們技術只能這樣，不可能把法律法規(guī)改過來，所以我們不談它怎么樣、對不對、有沒有需要。我們只看時間，有好幾種情況剛才有同志介紹，A區(qū)是封閉到底的，還有一種是封到一半高一點的或者1/3一點的，這些情況不一樣，根據不一樣的情況難得要求也是不一樣的。B區(qū)密封到底是不是到低？如果到底了A區(qū)空氣對B區(qū)空氣有什么貢獻？沒什么貢獻了，這個時候按照原來的均勻分布的計算，是計算不出來的，幾百次。按照老的計算也比較大，為什么？原來我們沒有遇到過這個問題，叫亂流改級，亂流改級的問題是主流區(qū)里要擴大，這的學問很大，擴大以后好處多多，原來我們在方法里面講的是系數，一個風口額定18次，按這個計算的系數。如果我不這么算，或者是我要擴大主流區(qū)一倍，那這樣系數降低了，降低了很多很多。但這種情況之下，B區(qū)是要48次，標準狀況要切記，現在我講特殊情況才滿足。怎么來的？在我的新出版的書里面有全面的介紹，怎么算出來的？為什么這個系數要這么??？因為這方面是我搞出來的我知道，在我的書里也有介紹。條件是擴大主流區(qū)工作截面，擴大主流區(qū)以后，是否要80倍以上，那很厲害，按照額定功率來做的，擴大主流區(qū)以后結果就不同了。假如A區(qū)不到底，這樣算下來的結果也有保守的做法，A區(qū)面積占到整個房間的1/5，外面區(qū)不用數，這在我們設計里面也遇到了情況。這樣的情況大家想一想意義多大，本來我們大家簡直是沒法弄了，現在告訴我們，我們基本上可以解決，我們有的課題還要做，這是很有意義的東西，今天我講的結果可能還有一定的變化情況，大家回去以后要做些論證或者是考慮，如果是拿出了完整的報告出來了，那成果就非常大了。源頭是歐盟出了方法，他們就是一句話，按照我們國內寫標準，如果沒有方法墊底，就像銀行一樣沒有銀行儲備是不能套票的，沒有跟著這個是不能寫的，什么時候達到？不是說標準不能寫，大家編不編都知道，現在標準是什么樣的搞不清楚，你可以寫出來再去摸索。所以現在可以告訴大家這個問題獲得了初步的解決。

    第四個要求，對層流區(qū)工作臺截面風速提出了98版GMP提的要求，什么要求？*是比常規(guī)潔凈室高的要求，即“層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54米/秒”。大家注意是在它的工作區(qū)域，工作區(qū)域是有高度的，美國大概是0.75米高，中國的習慣是0.75-1.5米高的工作區(qū)，更準確的說是工作面，工作的區(qū)域達到1.3米，我們原來的接近值是講的送風口風要達到0.45米/秒，傳統(tǒng)的要0.45米/秒?，F在要求0.45米/秒的工作區(qū)域，那送風口就不是0.45了，是0.6、0.7了，這是更高的要求了。所以這樣的層流A區(qū)工作面積要求要輸入，因此更加難。

第五個要求，對亂流潔凈室的換氣次數提出了一種新要求，即在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)過濾空氣的送風應該能滿足確保在任何運行狀態(tài)下有足夠的自凈能力。也就是說任何情況下都要有足夠的自凈能力，什么自凈能力？后面的話跟著說了，“生產操作全部結束后，操作人員撤離生產現場并經15-20分鐘自凈后”，潔凈區(qū)“應當達到”靜態(tài)級別。就這個要求，既然歐盟已經寫了，我們國家也跟著寫了，這個要求是間接地告訴我們換氣次數，因為自凈時間怎么保證？是靠自凈的風量口的，風量越大自凈時間就越短，我告訴大家經過計算，我的新書里面有，咱們達到靜態(tài)級別的質是不高的，都比我算下來的自凈換氣速度要少，自凈是多少？我們以前說是300米，早上來了開機我把它叫做開機制定時間，不一定要運行機制，啟動了，把它的會議室搞好開始工作。這時間假定大氣中融入了10萬級，什么概念？這幾年我們大氣容量降低了，大概是過去的2/3，總的來講平均程度高于30萬。10萬套來比較在外面，因為藥廠接近廠房，肯定會有垃圾堆積的。在10萬級的情況下，開機治理關鍵技術亂一下，6級的38層，7級要28次，9級是9次，這是開機制定時間?，F在GMP要求什么？要求你停機以后20分鐘，我們取大的需要20分鐘，這樣算下結果怎么樣？從7級到5級是27.5次。我們的結果既滿足直徑的需要又滿足動態(tài)需要。這個數字對于外面來講，十萬級原來是十幾次，是因為都從十倍降下來，不管是萬還是十萬，這也沒什么不合理的。

    第六個要求，*次像國外那樣，為了始終維持無菌狀態(tài)，對無菌藥品的凈化空調系統(tǒng)提出了系統(tǒng)運行的要求：“無菌藥品生產的潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，不得經常關閉”，因此，在能耗上、設備機電性能上，管理上都相應有了更高要求。

 第七個要求，對氣流的作用提出了超乎專業(yè)的要求：“應當能夠證明所有氣流方式不會導致污染風險并有記錄，（如煙霧實驗的錄像）”，應該證明氣流方式不會導致污染風險，怎么證明？比如說煙霧實驗的錄像，這個要求怎么實現？我們以前做過煙霧或者是絲線來觀察氣流組織，但是在動態(tài)生產廠房要做這個東西，會不會對生產有影響？從專業(yè)角度來看，各種氣流方式的優(yōu)缺點、圖像，甚至如何設計都已經很成熟了。實在不清楚就加上數模計算，加上數模計算、除特殊的布置方式、特殊的氣流組織外一般不再去現場驗證。但新GMP仍然提出了這方面的要求，說明由氣流引發(fā)的交叉污染的擔心。怎么樣認識氣流組織、怎樣評價、怎樣檢測？對氣流組織的評價標準沒辦法定，所以只能憑主觀，沒有執(zhí)行的可能性。所以怎么樣檢測這一部分？對非專業(yè)人員更是難題。我們是比較專業(yè)的，要對其他人更加摸不著頭腦。

    第八個要求，*次提出隔離操作要求，“高污染風險的操作宜在隔離器中完成”，所謂高污染風險是指zui容易受到污染的情況，如灌裝口，特別是灌裝速度慢、廣口瓶、容易長菌的灌裝物等等。凈化空調技術如何配合隔離器就是一個新課題，當然首先要知道什么是隔離器，什么是關鍵地區(qū)要用隔離器，因此又要知道什么是關鍵區(qū)域。無菌加工區(qū)里面打開產品容器的地方，與產品容器相關聯的地方，無菌生產區(qū)里面密封容器或者是密封裝置和機器的接觸面，在熱流經過以后冷卻的時候，任何過濾器連接、打開或者是組裝，容器或者是密封裝置和機器接觸面已清洗完畢，等待滅菌后進入無菌生產區(qū)，這個時候都是關鍵點。但是要設定一個時間點，不能超過兩小時。組裝以滅菌的設備，這是我剛才講的關鍵點，是我們搞空調凈化關鍵的地方，這個地方可能要有隔離器操作，隔離器工藝是很難做的。

    第九個要求，為了不至于對小于等于20粒/立方米的大于等于5μm為力的誤判，要求潔凈度的空氣采樣量每點不少于1立方米，這比電子行業(yè)的要求還要苛刻。我們GMP要求是0.5個μm，要求就是0，表面上是嚴格，大是怕有誤差。現在它不是0，要求到20個粒/立方米，為什么是20？因為20顆正好是1個可以衡量的關鍵點數值，這個數值更好是4.8級。這個怎么做？有同志講一個立方太大了，沒有必要，動態(tài)要求又不一樣，其實動態(tài)的相反，動態(tài)要看這點能不能生產，我要借這個地方，測了一下走了，走了以后管用嗎？走了以后門開著，情況不一樣，這個情況都不一樣，就像咳嗽一樣，說動態(tài)監(jiān)測的應該長時間地大容量地監(jiān)測，它借這個話又說回來了，動態(tài)要也么做，靜態(tài)是穩(wěn)定過程，咱們學數學都知道，穩(wěn)定過程是靜態(tài)的，它可以滿足大小的需要，就是28.3L/分的計算器時的需要，小的是0.2就夠了，它是穩(wěn)定過程的?，F在穩(wěn)定過程是1個立方米，為什么？是為了湊5個μm。這個1立方米已經定出來了，我們沒有什么理由不執(zhí)行。我們看了整個的規(guī)范，結果得出一個結論，當用大于等于28.3L/min計數時，按zui少采樣點公式計算采樣點數目，每個采樣點采樣一次，每次35.4min。這個問題解決了，當然還有人提到等速采樣，我不知道這個是怎么提出來的，提出來的根據怎樣等速采樣？每一點的采樣速度要和氣流速度等同，我說辦不到。很難做的問題怎么會提出來呢？GMP提出來等速采樣是RO91和跟著它提出來的，在我的書里面有詳細的解釋。關于等速采樣的結論，就是在單向流系統(tǒng)中，應當用等速采樣，0.54、0.53、0.52、0.51都不一樣，當不能或未作等速采樣時，如采樣速度高于或低于氣流速度超過10%，對采樣結果必須進行校正，校正就可以了。怎么校正？就是真實采樣濃度等于采到的濃度除以計算所得的濃度比。我們計算很多的粒子，實際相差10倍大不大？夠大的了，其實差那么大，根據這個去計算，很簡單的，對于0.5個μm不用計算，小粒子不怕，對于大粒子，5個μm的，大于0.5公分也不用擔心。這個時候誤差也不超過5%，5%就不用校正。因為工程還是10%，5%是肯定可以的。這就是吃了定心丸了，可以不用害怕了。那我怎么知道這個是怎樣的情況？書里就有告訴你，基本在10%以內。否則你們哪一位同志、哪一個單位都很難去做。

第十個要求，提出了動態(tài)監(jiān)測的要求，動態(tài)是多變的、隨機的，剛才我講了必須是多點的、足夠的時間、足夠的采樣量為基礎，動態(tài)監(jiān)測必須建立在靜態(tài)監(jiān)測合格的基礎上。

第十一個要求，提出了表面染菌量指標，這涉及到新的裝飾用材、生產、管理、平時的清潔消毒等多項要求，對很多人這是全陌生的，因為以前沒有過，所以要去熟悉它，這是新問題。

    第十二個要求，對照明和溫濕度提出了適當的要求，而未像GMP（1998）那樣給出了不合適的數字，這在后面有說明，這對設計是一種方面。濕度45-60%是很不對頭的，冬天45%是怕靜電、怕人不舒服，現在說不要那么高，zui怕的是給空氣加濕產生細菌，我本人親自在山東實驗，冬天加濕加到40%多一點根本就上不去。我在書里有一個計算，從30%加到40%能量大很多，加很多水，水有很多能量，到45%的人并不舒服，冬天的話30%就夠了。所以它沒有提要求是好事，原來提要求是不對的。

    第十三個要求，對相鄰相通而不同級別房間的壓差提出了不小于10Pa的高要求，同級別的相鄰房間也應有適當的壓差。10Pa很難，怎么辦？增加通風量，實際上是離得比較近的，現在我們研究了以后知道，壓差有一定值，關起門來純理論上是0.25Pa，美國人把壓差，現在剛性的壓差提出標準了，5Pa夠了，5Pa一波動出問題了，因為房間太嚴了，這是個錯誤的觀念，什么地方嚴？門下流的風，太嚴了新風進不來了，沒有新風量了，要排風了，門一開也沒有新風量流出去了，關起門來門縫里頭，1個Pa很小，進不來了。為什么是10Pa，這是要探討的，為什么不是15-25Pa，10-15Pa因為英寸的單位標準是12.5Pa，我們國家的壓差系統(tǒng)zui小都是0.5μm，新的歐洲的指南里也寫著5Pa可以，歐洲有沒改，10-15Pa，12.5Pa感覺挺別扭，我想10-15Pa比較好，所以我們就寫大于10Pa，我揣測是這么來的。詳細的理論證明過，不多說。從理論講壓差不小以10Pa，超過6Pa以后都沒有明確的區(qū)別。

   對以上是對新版GMP進行了深刻的解讀，而且給我們對*、B級的設計指明了方向，解決了我們設計中的一大難題。

    解1、按照上面的的說法，不用臭氧殺菌？

回答：對，這樣的方法不保險，普通手段是可以的，但是比過濾器的效果差遠了，新的GMP上寫著不得用紫外線，只要是潔凈用房都不能用紫外線消毒，但是普通的是可以的，比如說廁所，用紫外線照著可以的。不是說不能用，一般的還是可以用的。

   解惑2、第四個要求我有點不太明白，提到工作區(qū)域的送風速度0.36-0.54。

   解答：從高一點的區(qū)域里面是0.36-0.54，就是0.45加減20%。

    提問3：這個要求非常高，如果工作面達到這個風速，出口風速肯定要0.7左右，那么這種情況下，會不會產生另外一個問題，就是運行的噪聲會加大。

    解答：這是垂直的，搞隔離器里面，大到0.45，如果是敞開的就很難了。

    提問4：如果是敞開的在這樣的情況下噪聲很高。

    解答：對。

    提問5：現在新版的里面噪聲值有提嗎？

  解答：沒有提，空調是零考慮的，不寫。

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